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苯硼酸衍生物在药物分子设计中的应用

~目前,在硼化学领域最有研究造诣的药企是Anacor制药(已于2016年被辉瑞收购),至今为止,经FDA批准上市的含苯硼酸衍生物结构的药物共两个,都是来自于Anacor:Crisaborole(2016年12月14日上市)、Tavaboroble(2014年7月7日上市)。它们的骨架都是苯并恶硼戊环结构。

 苯并恶硼戊环(后文简称BOB),结合了苯硼酸与环硼酸酯的结构特征。其含硼五元杂环上的游离羟基与较强的Lewis酸中心使BOB结构具有特有的物理化学性质。

1) 由于BOB上五元杂环的环张力,其Lewis酸性通常比相应的苯硼酸强。增加BOB的Lewis酸性可以更大程度增大化合物的水溶性,改善该其药代动力学性质。
2) BOB结构比苯硼酸更容易形成配位键。含硼药物分子通常是通过酯化或者配位键的方式与酶结合,因此,BOB化合物可能比苯硼酸类化合物对靶蛋白的作用活性更强。
3) 与苯硼酸相似,BOB结构能通过分子间氢键形成聚合物,其晶型具有多样性。药物晶型专利是原研药企业延长药物专利的重要手段。
(Chem Rev. 2015 Jun 10;115(11):5224-47.)
获FDA批准的BOB药物举例
1、抗真菌药Tavaborole
2007年,Anacor制药公司的Fernando等人在SCIENCE上发表了对亮酰胺转运RNA合成酶(Leucyl-tRNA synthetase)抑制剂的研究数据。通过构效关系研究,得到A、B、C、D等几个结构,经生物活性筛选,得到BOB候选药物Tavaborole。该药物在2014年7月7日已经通过FDA批准上市,用于治疗脚趾灰指甲。(Science. 2007 Jun 22;316(5832):1759-61.)

2、抗炎药Crisaborole
2009年3月,Anacor制药公司的Tsutomu等发表了对治疗过敏性皮炎(湿疹)PDE4抑制剂的研究成果。对一系列BOB化合物进行了活性筛选,并设计了合成路线。实验数据表明,Crisaborole(AN2728)的体内外活性表现最优,该药物已于2016年12月14日通过FDA批准上市。(Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 2129–2132)

合成路线设计:

目前处于临床研究阶段的BOB药物举例
1、抗细菌药GSK-3036656
2017年,GlaxoSmithKline公司与Anacor公司的在Journal of Medicinal Chemistry联合发表了对抗结核药物的研究。他们筛选并合成了一组BOB化合物,对他们作为结核杆菌亮酰胺转运RNA合成酶(Leucyl-tRNA synthetase)抑制剂的体内外活性进行评估,发现了候选药物GSK-3036656。目前该药物已经进入FDA临床试验阶段。(J. Med. Chem. 2017, 60, 8011?8026)
值得一提的是,GSK-3036656在溶剂中会分子内脱水成七元环,分子内关环与开环反应会根据溶剂环境达到动态平衡。(ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 1097?1101)


2、抗原虫药SCYX-7158
Scynexis公司在Anacor的BOB化合物库中对抗布氏锥虫药物进行筛选,得到血脑屏障渗透率高且口服生物利用度非常好的候选药物SCYX-7158。该药物已在2012年3月12日进入FDA临床试验阶段。(Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:562–566)

3、抗病毒药
2010年,Anacor与GlaxoSmithKline等的化学家们尝试设计与合成新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,将Danoprevir与Vaniprevir的环丙基替换成BOB结构,得到化合物17与化合物22,并对他们进行了体内外活性评估。(Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 7493–7497)
2018年6月8日,Danoprevir作为治疗丙肝的NS3/4A蛋白酶抑制剂,经CFDA批准已在中国上市。该药物专利最初申请人是INTERMUNE INC,公开号WO2005/037214A1,申请日2004年10月13日,后专利权转让给罗氏,并向中国、美国、欧洲、日本、韩国等地申请专利,其中国专利CN1889970B的专利权转让给了歌礼药业。

 

 

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